Identification of PDZ domain-containing genes that influence the longevity of daf-2/insulin/IGF-1 receptor mutants in C. elegans

Abstract

Many pathways affecting aging have been identified for the last two decades. Among them, the insulin/IGF-1 signaling (IIS) is one of the most evolutionarily conserved lifespan-regulatory pathways ranging from Caenorhabditis elegans to humans. Although much research has been carried out, regulatory mechanisms by which protein-protein interaction (PPI) contributes to aging are incompletely understood. PPIs are mostly mediated by proteins containing modular domains, including SH2, SH3, MH2, and PDZ domains. The PDZ domains, which act as scaffolds, are well conserved from bacteria to humans, but have been rarely studied for the lifespan regulation. In this thesis, I aimed to identify proteins containing PDZ domain that are involved in the lifespan regulation by IIS pathway and to examine mechanisms by which PPI regulates longevity. To this end, I performed a lifespan screen using RNAi targeting PDZ domain-containing genes. I found that two genes, kin-4/protein kinase and gipc-1/GAIP interacting protein C terminus, are required for the longevity of IIS mutants. Since PDZ domain-containing proteins are well conserved in various species, we speculate that orthologs of kin-4 or gipc-1 may affect lifespan in mammals.

지난 20여년간 C. elegans (예쁜꼬마선충)를 이용한 수명연장에 대한 연구를 통해 수명을 조절하는 많은 기전들과 유전자들이 밝혀졌다. 그 중에서도 Insulin/IGF-1 signaling (IIS) pathway는 C. elegans뿐만이 아니라 초파리, 쥐 그리고 사람에게서도 보존되어 있는 중요한 기전으로 생각된다. 하지만 많은 연구들이 진행되었음에도 불구하고, protein-protein interaction (PPI)을 통해 IIS pathway에서 수명이 조절된다는 사실은 지금까지 잘 알려지지 않았다. 대부분의 PPI는 SH2, SH3, MH2, PDZ 등과 같은 modular domain에 의하여 매개된다. 그 중에서 PDZ domain을 포함하는 단백질의 경우 대부분 scaffold protein으로 작용하며 박테리아에서부터 사람에 이르기까지 진화적으로 잘 보존되어 있다. 현재까지 PDZ domain의 기능과 구조에 대한 연구는 많이 밝혀져 있지만, 수명조절에 대한 연구는 거의 되어있지 않다. 본 연구에서는 IIS pathway에서 수명을 조절하는 PDZ domain 단백질을 찾고, PPI에 의해 수명이 조절되는 기전을 밝히고자 하였다. 이를 위해 PDZ domain을 포함하는 RNAi bacteria를 이용하여 C. elegans의 수명측정을 통한 스크린을 수행하였다. 그 결과로써 kin-4/protein kinase 와 gipc-1/GAIP interacting protein C terminus 이라는 두 가지 유전자가 IIS mutant의 수명연장에 필요한 유전자임을 밝혔다. 또한 PDZ domain은 여러 종에서 잘 보존되어 있기 때문에 포유동물에서도 kin-4와 gipc-1 유전자가 수명에 영향을 줄 것이라는 추측이 가능하다. 앞으로 후속 연구를 통하여 kin-4와 gipc-1 두 개의 유전자가 어떠한 기전을 통해 수명을 조절하는지를 확인하고, 이를 통하여 새로운 패러다임을 사용하여 노화현상을 설명할 수 있을 것이라 기대한다.