Multifunctional 2D Materials for Biomedical Applications

Abstract

2차원 소재는 다양하고 우수한 성질을 나타내는 재료로 알려져 있다. 부피 대비 넓은 표면적, 투명도, 우수한 기계적 성질 및 전기 전도도 등의 성질을 이용하여 기능성 전자소자재료로 많이 이용되었지만, 바이오 분야에서는 비교적 연구가 진전이 이루어 지지 않고 있었다. 이들의 우수한 성질을 이용하여 바이오 재료 분야에 적용하는 연구들을 시도하였다. 이들과 바이오 물질들 간의 다양한 상호작용을 이용하여 약물전달 시스템, 조직 공학, 바이오 센서 등 다양한 응용이 이루어졌고 많은 논문들이 발표되고 있다. 본 논문에서는 박사학위 기간에 수행한 총 3 가지 분야로 이루어진 2차원 소재의 생의학적 응용 연구를 포함하고 있다. 파트 1 이황화 몰리브덴을 이용한 다기능성 조영제, 파트 2는 이황화 몰리브덴의 조직 공학적 응용 그리고 파트 3에서는 바이오 센서로써 그래핀과 이황화 텅스텐의 소재 개발에 관하여 연구하였다. 파트 1에서는 이황화 텅스텐을 나사 형태의 3차원 구조체 형태를 제작해 신경전달 물질 센서를 제작하였다. 기존 박막 형태의 2차원 소재보다 표면적, 소수성 등 성질이 더욱 우수해져 단백질의 흡착 정도 및 세포의 성장 거동을 향상시킬 수 있다는 것을 확인하였다. 산화물을 통해 구조체를 제작하여 라만 분광분석법을 도입하였고, 이를 이용해 기존의 2차원 구조체보다 3차원 구조체에서 도핑에 의해 더 많은 라만 신호의 이동을 확인할 수 있었다. 이를 통해 기존의 2차원 형태가 아닌 3차원 구조체로 제작함으로써 센서의 성능을 더 향상시킬 수 있다는 것을 확인하였다. 파트 2에서는 암치료용 진단 및 치료가 가능한 다기능성 조영제를 개발하였다. 히알루론산 – 이황화 몰리브덴 복합체를 합성하였다. 본 연구에, 이황화 몰리브덴 나노 입자는 조영제로 이용되었을 뿐만 아니라, 광열 효과를 이용한 치료 유도체로 이용되었다. 히알루론산 유도체를 이황화 몰리브덴 나노입자의 표면에 접합시켜 생리학적 조건에서의 안정성 증가 및 질병 부위로의 표적 지향 전달 효과를 얻었다. 히알루론산은 다양한 암 세포 표면에 표적 지향 전달이 가능한 것으로 알려져 있고 생체적합성이 뛰어난 대표적인 물질이다. 이 복합체의 재료적 특성을 분석 한 후, 세포 및 동물 수준에서의 표적 지향 전달 특성을 검증하였고, 조영제로써의 기능성을 확인하였다. 이를 바탕으로 대장암 조직이 이식된 동물 모델에서 암 표적 지향 특성 및 형광, 광음향 이미징 그리고 광열 치료 효과를 확인함으로써 히알루론산-이황화 몰리브덴 복합체를 이용해 치료 및 진단이 가능한 다기능성 조영제라는 시스템을 학계에 발표하였다. 파트 3에서는 그래핀 소재의 전기적 특성을 이용해 센서를 개발하였다. 신경전달 물질을 검출 할 수 있는 소재를 개발하기 위해 그래핀의 우수한 전기적 성질을 응용하였고, 이를 자극해 유도된 신경전달 물질을 실시간으로 모니터링 및 정량화 할 수 있는 시스템을 개발하였다. 고온 압착 공법을 이용해 표면에 잔류물이 없는 그래핀 전사 공정을 이용하여 전계 효과 트랜지스터를 개발하였고 신경 세포를 키워 전기 자극 및 신경전달 물질의 분비를 유도하고 이를 전기적으로 검출하였다. 이 연구를 통해 다양한 신경전달 물질 관련 장애와 이 치료에 응용할 수 있는 초석 연구를 진행하였다. 파트 4에서는 이황화 몰리브덴 나노소재와 금속 티타늄 구조 재료를 이용한 조직공학적 응용 연구를 수행하였다. 치과용 구조 재료로 사용할 수 있는 임플란트 소재를 개발하였다. 봉상 티타늄 소재에 소성 변형을 가해 기계적 성질을 더욱 향상 시킨 뒤, 표면에 이황화 몰리브덴을 코팅하여 골 재생 세포가 더 잘 자라날 수 있는 환경을 조성해 주었다. 이 때 티타늄 표면과 이황화 몰리브덴의 계면 특성을 확인하여 표면 개질 공법을 정량화 하였다. 이 뿐 아니라, 표면의 2차원 소재로 인해 물리적, 화학적으로 항균 효과를 유도할 수 있음을 확인하였다. 또한 임플란트용 나사 형태로 개발함으로써 제품화가 가능한 치과용 임플란트 소재로 개발 하였다. 박사학위동안 2차원 소재에 대한 깊이 있는 탐구를 수행하였고, 이 재료들이 가지는 여러 독특한 특성을 활용하여 바이오 소재로 개발하는 연구를 수행하였다. 이 분야에서 가장 큰 맥락인 진단 및 치료 조영제 개발, 조직공학, 바이오 센서 등을 다양하게 연구함으로써 재료를 심도 있게 탐구하는 능력과 과학적 근거를 바탕으로 성질을 응용 및 개발하는 연구를 수행 할 수 있었다.

Since finding of graphene in 2004, graphene has been widely researched. Following the discovery of graphene, great attention has been paid to other layered materials due to exotic electronic properties and high specific surface areas which are important for sensors, transistors, catalysis, photodetectors, batteries and energy storage system including biomedical fields. Although graphene is the most well-known 2D single layer material, layered transition metal dichalcogenides (TMDCs) form a large family of layered materials with interesting properties, whose crystal structures are built up of covalently bonded X-M-X(M = Mo; X=S, Se, Te). During the Ph.D course, multifunctional 2-dimensional (2D) materials including graphene and its analogues were developed for biomedical applications including theranostic agent, tissue engineering and biosensor systems. In part I, 3D tungsten disdulfide (WS2) nananohelix was developed for biomolecule detection. 2D TMDCs are promising biomolecule detecting materials due to their large surface-to-volume ratio. However, their poor sensing agility from the low response to cellular environment hinders the realization of high-performance 2D TMDC sensors. Herein, we developed the 3D structured WS2 nanohelix for biomolecule detection. Biomolecule adsorption and cell proliferation is significantly higher due to edge sites of vertically aligned WS2 nanohelix compared to that of the conventional basal plane exposed WS2 films. To compare the effect of the structure of WS2 on the biomolecule adsorption properties, we synthesized 3D structured WS2 nanohelix and 2D WS2 films by using rapid sulfurization method of CVD process. WS2 nanohelix shows enhanced sensitivity to dopamine compared to WS2 film. We also found that the 3D structure could improve the cell proliferation and growth. According to in vitro test using the PC12 cell, 3D WS2 nanohelix showed a significant increase in surface energy and Raman frequency shift resulting in improved cell attachment and biomolecule detection. Our results open up several avenues to grow other TMDC for large-area biomedical fields as well as industrial applications. In part II, hyaluronate conjugated molybdenum disulfide (HA-MoS2) was prepared for the multimodal cancer theranosis. Among various 2D nanomaterials, molybdenum disulfide exhibits unique visible photoluminescence with high absorption at near-infrared (NIR) range. Despite these optical properties, the efforts to use MoS2 nanomaterials for optical imaging and photothermal therapy are hampered by their instability and low intracellular delivery efficiency. Multifunctional MoS2 conjugated with hyaluronate for cancer theranosis is reported here. HA facilitates the delivery of MoS2 to tumor cells by the HA-receptor mediated endocytosis. In BALB/c nude mice inoculated with a colorectal cancer cell line of HCT116, HA-MoS2 conjugates appear to be accumulated in the primary tumor at a content more than that in the liver and kidney. The disulfide bonding between MoS2 and thiolated HA seems to degrade in the cytoplasm, releasing MoS2 sheets in stack and enhancing luminescence efficiency. The HA-MoS2 conjugates are readily detected via photoacoustic imaging as well as upconversion and downconversion fluorescence imaging. With NIR light illumination, HA-MoS2 conjugates enable highly effective photothermal tumor ablation. All these results confirm the promising potential of HA-MoS2 conjugates for cancer theranosis. In part III, residue free graphene device was fabricated for stimulating and detecting biomolecule in real-time. The simultaneous neural signal monitoring and stimulation can allow accurate neurotransmitter regulation for patients in various degrees of neural degeneration disorders. Here, we developed a residue-free graphene device as an effective electrical neural interface for dopamine sensing and secretion. We demonstrated the ultrasensitive dopamine sensing of residue-free graphene devices cultured with PC12 cells and the on-demand functional electrical stimulation for electroceutical applications. The doping effect of graphene by the released dopamine from living cells was confirmed from the electrical current change. The dopamine release could be also quantitatively analyzed by ELISA. Then, Ca2+ iondependent dopamine release was optically observed by fluorescence microscopy during the stimulation. Taken together, this study confirms the feasibility of graphene surface as a neural interface for electroceutical applications to various central nerve system disorders. In the last part, MoS2 was coated on the commercially pure Ti (CP Ti) and equal-channel angular pressing (ECAP) processed Ti for dental application. ECAPTi can contribute to the downsizing of medical devices with their superior mechanical properties and negligible toxicity. However, the ECAP-processed pure Ti has the risk of bacterial infection. Here, the coarse- and ultrafinegrained Ti substrates were surface-modified with MoS2 to improve the cell proliferation and growth with antibacterial effect for further dental applications. According to in vitro tests using the pre-osteoblast of MC3T3-E1 cell and a bacterial model of Escherichia coli (E. coli), MoS2 nanoflakes coated and ECAP-processed Ti substrates showed a significant increase in surface energy and singlet oxygen generation resulting in improved cell attachment and antibacterial effect. In addition, we confirmed the stability of the surface modified Ti substrates in a physiological solution and an artificial bone. Taken together, MoS2 modified and ECAP-processed Ti substrates might be successfully harnessed for various dental applications.