면역세포 결핍 마우스에서 CD4+ T세포의 활성화가 CD8+ T세포의 분열 반응을 증폭시키는 현상과 기전 규명

Abstract

T세포는 면역반응을 조절하거나 종양세포, 이식된 세포 그리고 바이러스에 감염된 세포를 파괴한다. 성숙한 T세포의 다양성과 전체 크기를 거의 일정한 수준으로 조절하는 T세포 항상성은 IL-7과 자가 항원 복합 수용체를 통해서 유지된다. 그러나 T 세포가 감소된 환경에서는 축적된 IL-7과 자가 항원 복합 수용체 신호를 통해 T세포가 분열되는데 이를 T세포 항상성 분열이라 한다. 특히, T세포가 만성으로 결핍된 마우스에서 이러한 분열이 증폭되는데 이는 항원 의존적 반응임을 선행된 연구를 통해 알 수 있다. 이러한 항원 특이적 분열은 T 세포 항상성을 조절하는 중요한 반응 임에도 불구하고 발생 기전 및 생리학적 기능에 대해서 아직까지 충분한 연구와 이해가 부족하다. 본 연구에서는 면역세포가 결핍된 환경에서 항원 특이적 분열로 인한 항상성 분열의 기능에 미치는 영향에 대해 밝혀내었다. 우선, 선천적으로 면역세포가 결핍된 마우스 (RAG-/-)에서 다클론 CD4+ T세포와 다클론 CD8+ T세포를 각각 주입하였을 때보다 함께 주입하였을 때 각 세포에서 분열이 빠르게 촉진되는 것을 발견하였다. 공여자 세포와 수여자 세포 사이의 관계를 알아보고자 다클론 CD4+ T세포와 단일클론 CD8+ T세포 (OT-I T 세포)를 함께 주입하였을 때 항원이 없는 환경에서도 OT-I T세포가 항원 특이적 분열만큼 빠르게 분열되는 것을 발견하였다. 이러한 작용을 매개하는 요소를 찾기 위해 (공여자) CD4+ T세포의 항원 특이적 분열에서 IL-2가 과도하게 생성되는 특성을 주목하였다. IL-2는 주로 T세포에서 생성되고 CD8+ T세포 분열에서 중요한 사이토카인으로 알려져 있다. IL-2가 생성되지 않는 CD4+ T세포와 OT-I T세포를 선천적으로 면역세포가 결핍된 마우스에 함께 주입하였을 때 (공여자) CD4+ T세포가 항원 특이적 분열을 하였음에도 불구하고 (수여자) OT-I T세포에서는 빠르게 분열되지 않는 것을 관찰 할 수 있었다. 이러한 현상은 정상 CD4+ T세포와 OT-I T세포를 동일한 마우스에 함께 주입하고 IL-2를 막는 항체 (S4B6와 JES6-1)를 처리하였을 때도 OT-I T세포가 빠르게 분열되지 않는 것을 확인 할 수 있었다. 더욱이, CD4+ T세포의 영향을 받아 빠르게 분열된 OT-I T세포는 비장과 림프구에서 나와 조직으로 옮겨져 병원성 감염에 대응하는 effector 혹은 memory T 세포로 분화되는 현상을 관찰 할 수 있었다. 흥미롭게도 상기 만성 면역세포 결여 마우스에서 관찰된 이러한 현상은 방사선 조사나 면역억제 시약을 사용하여 일시적으로 면역세포를 제거한 마우스에서도 일어날 수 있음을 확인 함으로써, IL-2 유도성 항원 비 의존적 T 세포 분열 현상이 일반화된 기전임을 확인 할 수 있었다. 결론적으로, 본 연구를 통해 CD4+ T세포의 항원 특이적 분열이 CD8+ T세포 항상성 분열과 기능에 미치는 영향을 알 수 있었다. 이러한 연구는 면역 억제제를 사용하는 항암치료 모델에 응용되어 항암면역치료법에 도움이 될 가능성이 있다는 것을 밝혀내었다.

The fast and intense proliferative responses have been well documented for naïve T cells adoptively transferred into chronic lymphopenic hosts. This response known as spontaneous proliferation (SP), unlike antigen-independent lymphopenia-induced proliferation (LIP), is driven in a manner dependent on antigens derived from commensal microbiota. However, the precise nature of the SP response and its impact on homeostasis and function for T cells rapidly responding under this lymphopenic condition are still unclear. Here I demonstrate that, when naïve T cells were adoptively transferred into specific pathogen-free (SPF) but not germ-free (GF) RAG-/- hosts, the SP response of these cells substantially affects the intensity and tempo of the responding T cells undergoing LIP. Therefore, the resulting response of these cells in SPF RAG-/- hosts was faster and stronger than the typical LIP response observed in irradiated B6 hosts. Although the intensity and tempo of such augmented LIP in SPF RAG-/- hosts were analogous to those of antigen-dependent SP, the former was independent of antigenic stimulation but most importantly, dependent on IL-2. Similar observations were also apparent in other acute lymphopenic settings where antigen-dependent T cell activation can strongly occur and induce sufficient levels of IL-2 production. Consequently, the resulting T cells undergoing IL-2-driven strong proliferative responses showed the ability to differentiate into functional effector and memory cells that can control infectious pathogens. These findings therefore reveal previously unappreciated role of IL-2 in driving the intense form of T cell proliferative responses in chronic lymphopenic hosts.