Role of IL-7 as a Vaccine Adjuvant in Induction of Antibody Responses and Follicular Helper T Cell Generation

Abstract

Tfh 세포 (Follicular helper T cell)는 동족 B 세포 (cognate B cell)도움을 주기 위해 전문화된 세포로서 배중심 (germinal center)형성과 배중심에서의 높은 친화력 (high affinity)을 가진 항체 생성을 촉진시키는데 중요한 역할을 한다. 하지만, 광범위한 연구에도 불구하고 Tfh 세포의 발달과 분화를 조절하는 세포학적 및 분자학적인 작용기전은 완전히 밝혀지지 않고 있다. 한편, 1988년에 IL-7 (interleukin 7)이 발견된 후에, 주로 T 세포의 발달과 항상성 (homeostasis)에 있어서 핵심적인 조절체로서 알려졌지만, 체액성 면역반응 (humoral immune response)에서의 IL-7 영향은 아직 연구되어 지지 않았다.본 연구에서는 생체 내에서 IL-7이 Tfh 세포의 생성과 배중심 형성에 핵심적인 역할을 하는 것을 IL-7 중화 항체 (neutralizing antibody)를 처리하여 현저하게 Tfh 세포와 배중심의 형성이 손상되는 것과 심각한 IgG 반응감소를 보여줌으로써 증명하였다. 뿐만 아니라, IL-7-mFc (비용해성 Fc와 융합된 IL-7)을 백신과 같이 처리하였을 때, Th1 세포, Th2 세포, 그리고 Th17 세포 반응을 증가 시키지 않는 대신에 배중심과 Tfh 세포의 생성만을 현저히 향상시기는 것을 확인하였다. 흥미로운 것은, IL-7-mFc를 6배나 낮은 인플루엔자 백신 사용양과 같이 주사 하였을 때에도 6배가 높은 양의 백신만을 주사한 그룹의 생쥐보다 높은 항원 특이적인 (antigen-specific)항체반응과 교차 반응적인 (cross-reactive)항체반응을 관찰 하였다. IL-7-mFc의 처리에 의해 향상된 Tfh 세포의 형성이 IL-6 (interleukin 6)와 IL-21 (interleukin 21) 중화 (neutralization)에 의해서도 크게 영향 받지 않는 것을 보여줌으로써, IL-7이 Tfh 세포의 분화에 있어 IL-6와 IL-21에 독립적으로 역할을 하는 것을 증명하였다. 종합적으로, 본 연구는 Tfh 세포를 유도할 수 있는 또 하나의 사이토카인 (cytokine)으로서의 IL-7의 가능성을 강조 할 뿐만 아니라, IL-7의 효과적이고 교차반응적인 항체반응을 유도하기 위한 백신 보조제 (adjuvant)로서의 사용가능성을 제시하였다.

Follicular helper T (Tfh) cells are specialized providers of cognate B cell help which is important in promoting the induction of high affinity antibody production in germinal centers (GCs). However, despite of extensive studies, the cellular and molecular mechanisms that regulate Tfh cell development are incompletely understood. Meanwhile, since the first discovery of interleukin-7 (IL-7) in 1988, it has been primarily shown to be the key regulator of T cell development and homeostasis. However, the effect of IL-7 on humoral responses is yet been fully investigated.In this study I demonstrate that IL-7 plays a pivotal role in Tfh generation and GC formation in vivo, as treatment with anti-IL-7 neutralizing antibody markedly impaired the development of Tfh cells and IgG responses. Moreover, codelivery of mouse Fc-fused IL-7 (IL-7-mFc) with a vaccine enhanced the generation of GC B cells as well as Tfh cells, but not other lineages of T helper cells, including Th1, Th2, and Th17 cells. Interestingly, a six-fold-lower dose of an influenza vaccine codelivered with Fc-fused IL-7 induced higher antigen-specific and cross-reactive IgG titers than the vaccine alone in mice. Enhanced generation of Tfh cells by IL-7-mFc treatment was not significantly affected by the neutralization of IL-6 and IL-21, indicating an independent role of IL-7 on Tfh differentiation. Overall, this study not only highlights the potential role of IL-7 as a Tfh cell-inducing cytokine, but also suggests the usefulness of IL-7 as a vaccine adjuvant for inducing effective and cross-protective antibody responses.